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(“⌒∇⌒”)慢性関節リウマチと特徴の話


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( `ー´)ノ題名:慢性関節リウマチと特徴の話

・概念

慢性関節リウマチ(RA)は全身の関節を中心とする慢性炎症性疾患で自己免疫現象が病態に深く関与している。

男女比は1:4で女性に多く、年齢は20~60歳に発症することが多い。

 

・臨床症状

①慢性に経過する多発関節炎:羅患関節の自発痛・運動痛・圧痛・腫張関節可動域の制限。

手足の関節、肩・肘・膝・股関節、顎関節、頚椎環軸関節などは殆どの関節が侵される可能性がある。

左右対称性が特徴。

②朝のこわばり:朝起床時など長時間の安静休息後に関節のこわばりが見られる。

③全身倦怠感・微熱・筋肉痛。

④皮下結節:約20%の例で見られ、圧力の受けやすい部の皮下に多い。

 

・慢性リウマチの病態と発症機序

慢性関節リウマチ(RA)の発症原因は長年の研究の成果にもかかわらず依然として解明できていない。

疫学的な分野、内分泌等多くの因子について研究されてきたが、直接の病因となるものについては十分に判明していない。

RAの病態は、主に関節の炎症の持続と組織破壊が特徴であるが、この病態の機序に様々な免疫異常を伴っている。

近年の免疫学や分子生物学の進歩が目覚ましく、RAの分野でも多くの研究がなされている。

 

・病因としての微生物

〈1〉徹生物との分子相同性

徴生物と自己組織と共通の抗原性を持っている場合、たとえば、細菌感染によってできた抗体や感作リンパ球が交差反応によって自己組織を攻撃してしまう現象である。

リウマチ熟の場合の溶連菌細胞壁と心臓組織との交差免疫説は以前よりよく知られている。

RAの場合でいうと以下のことが考えられている。

①Ebstein-Barr(EB〉ウイルスのgpllOという楯蛋白とHLA、プロタイプ〈HLA-DR4〉のDRβ鎖の第3可変部分とアミノ酸配列上に共通構造(QRRAA)を持っている。

②関節軟骨のプロテオグリカンは、細菌の持つている菌体の蛋白である熟ショック蛋白〈hsp)、特にhsp65との分子相同性を持っている。

③溶連菌の細胞壁のペプチドグリカンとリウマトイド因子に共通抗原性がある。

以上の点などより、分子相同性は遺伝的要因の関与のもとRAを引き起こす可能性があるとされている。

 

〈2〉リウマトイド因子と微生物

リウマトイド因子(RF)は細菌のFcの結合蛋白に対する抗体の抗イデイオタイプ抗帆 つまりFc結合蛋白に対する抗体がヒトのIgG様の構造を持ち、その抗体に対するイディオタイプ抗体がリウマトイド因子と反応するという理論が推測されている。

 

・遺伝的要因

RAとHLAとの相関が多く、DR4の頻度が白人で多く、日本人でも60~70%にみられる。

また、DRw10との相関が南アフリカ人に多く、日本人ではDw4と相関がある。

臨床像との関連では、重症例、進行の速い症例でDR4の頻度が多いとされている。

HLA-DRβ1錦上のQRRAAアミノ酸配列との関連では、3親等以内の家族内発生率が高い傾向がみられる。

 

・免疫異常

(1)リウマトイド因子

RFはIgGのFC部分に対する自己抗体で、IgMRFは、正常人やRAにみられ、血管炎を呈する悪性関節リウマチでは高値を示し、診断基準に取り入れられている。

一般にRF値が高値の場合はRAの活動性が強く、重症例や関節外症状を伴う症例に多い。

最近では、IgGRFの測定がRAの活動性、特に血沈やLansbury指数と関係するとされている。

関節液にはIgGRFが多量に存在し、IgGと反応してIgG-IgGRFcomplexを形成し〈self-association〉、このICとしての反応が血管炎を起こすとされている。

最近、箱田らによると関節滑膜よりRF産生B細胞(CD5陽性B細胞〉のクローニング解析により、RF活性を示す抗体にはIgGFcにのみ反応するmonoreactiveなものと、多くの抗原に反応を示すpolyreactiveなものがあることが示され、実際に、正常人ではpolyreactiveRF産生B細胞が存在するが、RAの関節滑膜B細胞ではmonoreactiveRF産生B細胞が高頻度にみられる。

つまり滑膜におけるmonoreactive RF産生はRAの炎症過程と深く関係してしてることを示唆しているが、しかし、SeronegativeRAの滑膜ではmonoreactive RF産生B細胞は産生されない点が疑問とされている。

 

(2)関節破壊機序における免疫異常

RAは関節滑膜の炎症が主体で、引き続き生ずる軟骨、骨破壊は病理的に、①関節滑膜にリンパ球の浸潤、②血管新生、③滑膜表層細胞の重層化および増殖の過程が特徴的にみられる。

これらの病変は互いに密接に関連し多彩な病態を形づくっている。

 

【T細胞浸潤】

活動期には滑膜、特に小血管周囲にリンパ球の浸潤がみられる。

表面抗原の解析ではCD4細胞が大多数で、CD8細胞は滑膜周辺部位に散在している。

サプレッサーインデューサーT細胞(CD4CD45RA+〉とサプレッサーエフェクターT細胞(CD8CD45RA+)の低下、ヘルパーインデューサーT細胞〈CD4CD29)とキラーT細胞(CD8CD29)の増加がみられる。

関節液のリンパ球の分布も滑膜組織とほぼ同様である。

一方、末梢血リンパ球の分布もほぼ同様であるが、特に、サプレッサーT細胞の減少、ヘルパーT細胞の増加は関節局所に著しい傾向がある。

滑膜のT細胞のほとんどはDNA合成がみられず、おそらく血液より遊足してきたものと考えられている。

これらの滑膜T細胞は、活性化抗原であるIa抗原やVLA-1、VLA-2蛋白を発現しており、つまり活性化された状態にあり、このことがRAの滑膜病変の成立機序に関係していることが推測される。

しかし同じく活性化抗原であるIL-2レセブターやγIFNの産生はみられない点が疑問とされている。

T細胞活性化状態の解釈として、CD3を介した抗原刺激によるもの、サイトカインレセプターや接着分子を介したもの、あるいは内因性の活性化が考えられる。

TCR、CD3を介した活性化の梯序における細胞表面情報伝達は、GTP結合蛋白の活性化、フォスフォリバーゼCの活性化、フォスファチジールイノシトール2燐酸の加水分吼 分解産物イノシトールフオスフエイトとデイアシールグリセオールによる細胞内Ca増加とプロティンカイネースの活性化による。

T細胞膜上、TCRはCD3分子と非共有結合しており、抗原刺激で最も早く起きる変化はCD3分子上ε鎖、η鎖のタイロシンリン酸化である。

RA滑膜T細胞が活性化されているかを検索する方法として、松山らはCD3分子のリン酸化の状態を調べ、RA滑膜T細胞ではCD3γ鎖、ε鎖、δ鎖のリン酸化がみられ、末梢T細胞とは異なった現象で、滑膜T細胞には特有の活性化が生じていると推論している。

 

【血管の新生】

RAの滑膜では、早期より滑膜表層細胞下に小血管の新生がみられ慢性化の病態を形成している。

RAの血管内皮細胞は正常に比して細胞の走化と増殖が促進し、短期間に小血管が新生され、RAの滑膜炎の慢性炎症を形づくっている。

すなわち、血管新生の引き金は血管内皮細胞の走化で、この際内皮細胞より分泌されるプラスミノーゲンアクチベーター、コラゲナーゼ、ストロメライシンによって小血管基底膜の著しい肥厚〈重層化〉や周辺結合組織の破壊が生ずる。

走化を促進する因子としてplatelet-derived endothelial cell growth factor〈PD-ECGF〉、acid and basic fibroblast growth factor(a&bFGF)、IFN-γ、プロスタタランディン等があり、RA滑膜に局在が認められている。

内皮細胞の走化に伴い増殖がみられ、FGC、PD-ECGFなどが促進的に働いている。

また、一方では、これらは炎症過程で産生されるIL-1やTNFなどで制御されている。

このようなRAの慢性の滑膜炎症過程にみられる血管新生を抑制することで、引き続き起こるパンヌスの形成を阻害し、滑膜炎を抑えることが治療にとって重要で、将来的にこのような抑制作用の持つ抗リウマチ剤が期待される。

一般に、金剤やメソトレキセートにその作用があるとされている。

 

【滑膜増殖】

RAの関節滑膜には、リンパ球浸潤や血管新生とともに滑膜表層細胞の重層と増殖がみられ、パンヌス形成を呈する。

この炎症性肉芽は、マクロファージ型のA型滑膜細胞と線維芽細胞様のB型滑膜細胞の増殖がみられ、炎症とともに細胞の多層化がみられるが、A型細胞やB型細胞はわずかで主に下からD型細胞(M)、D型細胞(F〉が多く占め、これに好中球やリンパ球等の炎症性細胞が加わっている。

この病態を引き起こすのにサイトカインや接着分子などの関与がみられ、さらに蛋白分解酵素等の発現により骨破壊にまで進展する。

これらに関係するサイトカインとして、インターロイキン1(ILTl)、腫瘍壊死因子(TNF〉、IL-8、顆粒球/マクロフアージコロニー刺激因子(GM-CSF〉などの炎症性サイトカイン、インターフェロン、トランスフオーミング成長因子〈TGFβ)などの坑炎症性サイトカイン、血小板由来増殖因子(PDGF)、線維芽細胞増殖因子(FGF)などの増殖因子が存在し、滑膜細胞の培養上清や関節液に認められる。

最近の研究では、好中球の軟骨破壊が注目されており、IL-8が好中球を遊走、活性化させ、関節変形に関与していると考えられている。

また、IL-1やTNFに誘導されてくるmonocyte chemotic and activating factor(MCAF/MCP-1)も単球やマクロフアージを遊走および活性化させて炎症、関節破壊に関係していることが示唆されている。

関節液中に高濃度に認められるが、滑膜組織においても炎症が増すにつれてIL-8の発現が強くなる傾向がみられている。

 

【接着分子】

炎症における細胞浸潤のメカニズムに接着分子の役割は大きく関係している。

接着分子は構造上3つに分けられる。

インテグリンファミリー、イムノグロプリンスーバーフアミリ-、セクレチンファミリーなどであるが、このほかCD44分子がある。

①インテグリンフアミリ-にはβ1、β2がありβ2に属するLFA-1は、ICAM-1分子をリガンドとし、白血球全般に分布し細胞接着に関係している。

β1はVLA抗原とも呼ばれVLA-1より6まであり、フイブロネクチンやコラーゲン等の細胞外マトリックス蛋白との接着に関与する。

②イムノグロプリンスーバーファミリーのICAM-1、ICAM-2、VCAM-1はインテグリンファミリーのリガンドになっており。

IL-1やTNFなどの誘導によって血管内皮細胞に発現され、白血球上でインテグリンとの間に接着現象を起こす。

③セクレチンファミリーはLECAMとも呼ばれ、白血球が血管内皮細胞に接着される課程に関係しているとされているが、まだ不明の点が多い。

RAにおいては、滑膜のリンパ球はTリンパ球であり、主にCD4陽性リンパ球で抗原曝露を受けた活性化状態にある浸潤したリンパ球はインテグリンの発現を増強し、そのりガンドとなるICAM-1やVCAM-1等が血管内皮細胞に発現し、リンパ球の炎症局所への血管壁や血管外への遊走が容易に起こり、さらに、このインテクリン(VLA-1~5)により細胞外マトリックスとの接着を介して細胞活性化やサイトカインの誘導などの促進により慢性炎症を形づくっている。

 

(3)軟骨破壊の槻序における軟骨マトリックス分解

関節病変は、血管新生、細胞浸潤、滑膜細胞の増殖、パンヌス形成関節軟骨、関節下骨、腱、靭帯などの破壊を特徴とする。

関節滑膜細胞や関節液などによる外因性のものと関節軟骨による内因性の破壊がある。

関節軟骨の代謝はマトリックスの分解と合成のバランスで成り立っている。

軟骨のマトリックス成分はコラーゲンとプロテオグリカンとで構成されている。

このほかⅥ、Ⅸ、Ⅹ、XI型コラーゲンがある。

軟骨マトリックスの分解は蛋白分解酵素の働きによる。

このうち重要なのは、メタロプロテアーゼとセリンプロテアーゼである。

メタロプロテアーゼのうちコラゲナーゼ(matrix metalloproteinase-1:MMP-1)、ゼラチナーゼ〈MMP-2〉、ストロムライシン〈MMP-3)が重要である。

軟骨破壊の最も著明な軟骨とパンヌスの境界部にはMMP-1やMMP-3が認められ、関節液にはこのようなマトリックス分解酵素やIL-1およびTNFなどが存在し、このサイトカインは滑膜細胞より産生され、関節液を介し軟骨基質の分解や軟骨細胞の活性化を誘導し軟骨破壊を進める。

また軟骨細胞は、MMfLl、MMP-3などのマトリックス分解酵素を産生し、IL-1やTNFなどの炎症性サイトカインにより増強する。

一方、これらのMMPは、TIMPs〈tissue inhibitor of metalloproteinases〉によって調節されている。

TIMfLlとTIMP-2があり、滑膜表層細胞に認められる。

関節液には、このほかTGF-β、IL-8、GM-CSFなどが存在しサイトカインカスケードを形成する。

関節液には多くの好中球が認められ、好中球は、コラゲナーゼ〈MMP-8)、ゼラチナーゼ(MMP-9)、エラスターゼなどのマトリックス分解酵素を分泌する。

このうち、好中球エラスターゼは最も知られた関節破壊酵素で、プロテオグリカンやフイブロネクチンを分解する。

また、これらはα-マイクログロプリンやα-プロテアーゼインヒビターによって阻害される。

関節軟骨破壊を酵素面からみると、MMPsのような分解を緩やかに進めるものと、好中球で産生されるserine proteinaseのような急激に破壊を進行させる酵素がTIMPなどのinhibitorとの互いの調節によって関節病変を形づくっている。

 

RAの病像

病期

病像

初期

朝のこわばり

全身倦怠感

微熱

関節の腫張・熱感・疼痛

中期・活動期

関節可動域制限

拘縮・変形

廃用性筋萎縮

筋力低下

ADL機能低下

晩期・重度障害期

関節破壊の進行

拘縮・変形の進行

ADL機能低下と介助量増加

関節痛,全身の倦怠感の持続

RAの病期・病像

 

検査所見

①炎症の存在を反映する検査所見:血沈値上昇,CRP陽性、白血数増加、α1、α2グロブリンの増加、血清補体の上昇がある。慢性に経過している場合、血清鉄低下、小球性貧血、γ-グロブリンの増加が見られる。

②免疫学的異常としてリウマトイド因子と呼ばれる、IgGのFc部分に対する自己抗体が検出される。通常のRAテスト、ワーラーローズ反応、RAHAテストなどはIgMに属するリウマトイド因子活性を反映している。

 

慢性関節リウマチ検査所見

尿:通常正常。蛋白尿および顕微鏡的血尿:金、ペニシラミンによる腎障害、アミロイドーシス併発の可能性に注意。

血算:

(1)小球性貧血(ヘモグロビン↓,MCV↓,MCH↓)

慢性炎症状態による鉄非利用性の貧血

(2)白血球数 正常であることも多い。

白血球数増加:炎症が強いとき・悪性関節リウマチ

白血球数減少:シェーグレン症候群、フェルティ症候群

治療薬剤による影響(ステロイド→増加、各種薬剤→減少)あり、要注意

血液生化学:

(1)血漿蛋白 慢性炎症型、すなわちA/G↓、α1、α2グロリン↑、γーグロブリン↑、フィブリノーゲン↑、ZTT、TTT↑のことが多い。

(2)肝胆道系酵素(GOT、GPT、LDH、ALP、γーGTPなど)正常

(3)腎機能(BUN、creatinine)正常

(4)血清脂質 通常正常

(5)尿酸   通常正常

(6)血清Cu↑、血清Fe↓、UIBC↓

血沈(血沈):亢進

血清学的検査:

(1)CRP陽性

(2)ASO、ASK正常

(3)RAテスト、ワーラーローズ反応、RAHA陽性で高力価陽性率は80%、悪性関節リウマチではローズとRAHAが陽性

(4)免疫グロブリン(IgG、IgA、IgM)ときに増加

(5)補体(CH5、C3、C4)正常、炎症が強いとき上昇、悪性関節リウマチでは低下

(6)梅毒血清反応陰性

(7)抗核抗体通常陰性、ときに陽性(20%以下)

骨関節X線像:軟部組織の腫脹、関節裂隙の狭小化、骨粗鬆症、骨びらん、関節の強直・亜脱臼、環軸関節X線側面像で、頭部前屈時に環椎が歯突起より2.5mm以上前方に離れていると前方亜脱臼

 

診断

慢性関節リウマチ新診断基準(ARA基準, 1987改訂)

1. 少なくとも1時間以上持続する朝のこわばり。(6週間以上持続)

2. 3個以上の関節の腫張。(6週間以上持続)

3. 手(wrist)、中手指関節(MCP)、近位指関節(PIM)の腫張。(6週間以上持続)

4. 対称性関節腫張。

5. 手・指のX線変化。

6. 皮下結節。(リウマトイド結節)

7. リウマトイド因子陽性。

1~4は6週間以上持続。

以上7項目中4項目を満たすものをRAとする。

診断の感度は91%、特異度は89%である。

早期リウマチ診断基準(日本リウマチ学会,1994)

1. 3関節以上の圧痛または他動運動痛

2. 2関節以上の腫脹

3. 朝のこわばり

4. リウマトイド結節

5. 赤沈20mm以上の高値またはCRP陽性

6. リウマトイド因子陽性

以上6項目中3項目以上を満たすもの

 

早期リウマチ診断基準(厚生省研究班,1993)

1. 朝のこわばり15分以上(≧1週間以上)

2. 3つ以上の関節域の腫脹(*)(≧1週間以上)

3. 手、MCP、PIPまたはMTP関節の腫脹(≧1週間以上)

4. 対称性腫脹(**)(≧1週間以上)

5. リウマトイド因子

6. 手または足のX線変化、軟部組織紡錘状腫脹と骨萎縮、または骨びらん

以上の6項目中4項目以上陽性でRAと診断してよい

 

<病期の分類>

慢性関節リウマチの病期の分類

(Steinbrocker分類)

Stage Ⅰ 初期 Stage Ⅱ 中等期 Stage Ⅲ 高度 Stage Ⅳ 末期
*X線写真上に骨破壊像はない。
X線学的オステオポローゼはあっても良い。
*.X線学的に軽度の軟骨下骨の破壊を伴う。あるいは伴わないオステオポローゼがある。軽度の軟骨破壊はあっても良い。 *オステオポローゼの他にX線学的に軟骨及び骨の破壊がある。 *線維性あるいは骨性強直がある。
それ以外はStageⅢの基準を満たす。
*関節運動は制限されても良いが,関節変形はない。 *亜脱臼、尺側変位、あるいは過伸展のような関節変形がある。線維性あるいは骨性強直を伴わない。
関節周辺の筋萎縮がある。 強度の筋萎縮がある。
結節及び腱鞘炎のごとき関節外軟組織の病変はあっても良い。 結節及び腱鞘炎のような関節外軟組織の病変はあっても良い。

*印のある基準項目は、特にその病気あるいは進行度に患者を分類するためには必ずなければならない項目である。

 

<機能障害分類>

慢性関節リウマチの機能障害度分類

(Steinbrocker分類)

ClassⅠ 身体機能は完全で不自由なしに普通の仕事は全部できる。
ClassⅡ  動作の際に、1カ所あるいはそれ以上の関節に苦痛があったり、又は運動制限はあっても、普通の生活なら何とかできる程度の機能。
ClassⅢ 普通の仕事とか自分の身の回りのことがごくわずかできるか、あるいはほとんどできない程度の機能。
ClassⅣ 寝たきり、あるいは車椅子に座ったきりで、身の回りのこともほとんど、又は、全くできない程度の機能。

「慢性関節リウマチと特徴」の画像検索結果

!(^^)!参考文献

医療学習レポート.慢性関節リウマチと特徴


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